Le glutathion a-t-il un effet sur les lésions cérébrales des prématurés ?

 Avec le développement continu de la technologie des soins intensifs néonatals, le taux de survie des prématurés, en particulier des nourrissons de très faible poids à la naissance, a considérablement augmenté. L'incidence des lésions cérébrales chez les prématurés a également augmenté et, en tant que cause majeure du développement neurologique à long terme chez les prématurés, elles sont principalement dues à l'hypoxie-ischémie, à l'infection, à l'hypoglycémie, à la ventilation mécanique et à l'hyperbilirubinémie[1] . 

Les mécanismes des lésions cérébrales chez les prématurés comprennent les lésions excitotoxiques et les lésions dues aux radicaux libres, qui comprennent les espèces réactives de l'oxygène (anion superoxyde, radical hydroxyle, peroxyde d'hydrogène, etc.) et les espèces réactives de l'azote (oxyde nitrique et ses dérivés). Lorsque la production de radicaux libres augmente, la réserve d'antioxydants s'épuise rapidement et les protéines cytosoliques, les lipides et l'ADN sont oxydés, ce qui entraîne une série de réactions physiologiques et pathologiques, c'est-à-dire un stress oxydatif. Les prématurés sont particulièrement sensibles au stress oxydatif, qui entraîne souvent de graves lésions cérébrales. Afin de résister au stress oxydatif, l'organisme a formé une série de barrières de défense au cours de l'évolution. Parmi ces barrières, le glutathion élimine les radicaux libres de l'oxygène dans des conditions normales et peut agir comme antioxydant en réagissant directement avec les métabolites toxiques ou en réduisant le peroxyde d'hydrogène en eau et en oxygène grâce à l'action d'enzymes apparentées[2] . En outre, le glutathion agit comme une protéine liant les métaux pour maintenir l'homéostasie de l'environnement intracellulaire et le métabolisme cellulaire normal[3] . Les effets de la synthèse et du métabolisme du glutathion sur les lésions cérébrales chez les prématurés sont passés en revue.

 

1 Principales enzymes impliquées dans la synthèse et le métabolisme du glutathion

Plusieurs enzymes clés sont impliquées dans la synthèse et le métabolisme du glutathion. Le transporteur glutamate/cystine (xCT) dans la membrane cellulaire transporte la cystine dans la cellule pour la synthèse du glutathion et des protéines contenant de la cystéine. À l'intérieur de la cellule, la glutamate-cystéine ligase (GCL) absorbe la cystine pour synthétiser le glutathion et maintenir la capacité antioxydante de la cellule. L'enzyme glutathion peroxydase oxyde le glutathion en glutathion oxydé, qui est réduit en eau par l'hydrogène peroxydase. Le glutathion oxydé est réduit en eau par la catalase, tandis que le glutathion est à nouveau réduit en glutathion par la coenzyme/II quinone oxydoréductase réduite 1. Cette synthèse et ce métabolisme du glutathion constituent l'une des fonctions importantes de la barrière antioxydante de l'organisme.

 

La fonction importante de la xCT dans la synthèse du glutathion est de transférer la cystine extracellulaire dans la cellule pour la synthèse du glutathion et de transférer le glutamate intracellulaire hors de la cellule pour la signalisation des neurotransmetteurs. En outre, la xCT joue un rôle important dans le développement des cellules neuronales, et les astrocytes partiellement inactivés par la xCT perdent leur capacité à proliférer in vitro. Les neurones immatures et les cellules précurseurs d'oligodendrocytes cultivés in vitro expriment des niveaux de xCT significativement plus faibles que les cellules matures, ce qui suggère que les cellules neuronales immatures sont plus sensibles aux dommages que les cellules neuronales matures [4]. L'expression de la xCT sur les cellules neuronales varie considérablement.

 

Des études ont montré que la sous-unité catalytique de la xCT dans les cellules neuronales de souris est exprimée dans les neurones, les oligodendrocytes et les microglies, mais pas dans les astrocytes, et que l'inhibition de l'expression de la xCT entraîne une déplétion en glutathion, une dégénérescence neuronale et une démyélinisation, ainsi qu'une perturbation de l'homéostasie cellulaire [5]. Une autre étude a montré que la xCT de souris est principalement exprimée sur les astrocytes, mais pas sur les neurones, et que la régulation à la hausse de l'expression de la xCT sur la membrane cellulaire peut favoriser l'absorption de la cystine par les astrocytes, ce qui peut augmenter la production de glutathion, rendant ainsi les cellules neuronales périphériques résistantes au stress oxydatif[6]. La microglie traitée à l'arsenic inhibe de manière compétitive la xCT, provoquant un déséquilibre cystine/glutamate extracellulaire, c'est-à-dire une diminution de la cystine et une augmentation du glutamate dans la solution de culture, ce qui entraîne la mort des cellules neuronales immatures périphériques, et la supplémentation en N-acétylcystéine améliore la survie des neurones [7]. Les données ci-dessus suggèrent que le xCT joue un rôle important dans la prolifération cellulaire, le maintien de l'homéostasie et la promotion de la protection des cellules neuronales.

 

La GCL est l'enzyme limitant la vitesse de synthèse du glutathion, composée d'une sous-unité catalytique et d'une sous-unité régulatrice, par laquelle le glutathion est synthétisé à partir de l'absorption de cystine pour maintenir la capacité antioxydante cellulaire, qui est neuroprotectrice [8]. La quantité de glutathion synthétisée par l'enzyme est contrôlée par un certain nombre de facteurs, notamment le niveau de GCL, le ratio des deux sous-unités, le substrat de la synthèse du glutathion, la L-cystine, et l'inhibition de la GCL par la rétroaction négative du niveau intracellulaire de glutathion[9] . Dans des études animales, l'inhibition de l'expression du gène de la GCL chez le rat a entraîné une altération de l'homéostasie du glutathion mitochondrial, un dysfonctionnement mitochondrial et une réduction des cellules neuronales[10] . L'absence de GCL dans les cellules neuronales entraîne une réduction significative de la production de glutathion, ce qui accroît la sensibilité des cellules aux lésions hypoxiques [11]. Pehar et al. [12] ont constaté que l'élimination de la sous-unité régulatrice de la GCL dans les astrocytes de souris réduisait les niveaux totaux de glutathion de 80 %, ce qui entraînait une réduction de l'effet protecteur sur les neurones. Certaines études ont également montré que lorsque l'activité de la GCL continue à diminuer, les niveaux de glutathion continuent également à diminuer, mais le niveau de dommages oxydatifs de l'ADN est plus élevé ; la surexpression de la GCL peut augmenter de manière significative les niveaux de glutathion, inhiber les dommages oxydatifs de l'ADN et donc inhiber la migration et la croissance des cellules tumorales [13]. Il existe des polymorphismes dans le gène de la GCL qui affectent ses niveaux de transcription et d'expression, en particulier lorsque les cellules sont soumises à un stress oxydatif, les polymorphismes de ce gène peuvent être détectés. Lorsque les cellules sont soumises à un stress oxydatif, les polymorphismes de ce gène modifient l'homéostasie du glutathion intracellulaire, ce qui conduit finalement à la susceptibilité des cellules aux dommages causés par le stress oxydatif. Par conséquent, les inhibiteurs du glutathion sont couramment utilisés en laboratoire pour inhiber l'action de la GCL et réduire ainsi la synthèse du glutathion, et les knockouts de la GCL sont souvent utilisés dans les modèles animaux de déficience en glutathion. Les embryons de souris knock-out ne parviennent pas à maturité et souffrent d'une apoptose massive, mais l'ajout de glutathion ou de N-acétylcystéine au milieu de culture favorise le développement du bulbe embryonnaire.

 

2 Facteur de transcription nucléaire Lignée rouge 2 Les facteurs apparentés régulent le stress antioxydant

Le facteur nucléaire lié à l'érythroïde 2 (Nrf2) est un facteur de transcription à base de leucine-zinc qui agit comme un récepteur de substances toxiques exogènes et de stress oxydatif, et comme un régulateur central des réponses antioxydantes cellulaires. Il joue le rôle de médiateur dans l'initiation des protéines antioxydantes codées en aval et des enzymes de détoxification contre le stress oxydatif, qui est un important mécanisme de défense cellulaire.

 

Dans des conditions physiologiques normales, Nrf2 se lie à la protéine 1 associée à l'épichlorhydrine de type Kelch, qui l'inhibe, dans le cytoplasme de la cellule, de sorte que Nrf2 devient un substrat adaptatif pour l'ubiquitine ligase E3, qui favorise l'ubiquitination de Nrf2 et sa dégradation par le protéasome 26S. Lorsqu'il y a plus de radicaux libres et de substances toxiques, les substances électrophiles modifient les résidus cystéine de la protéine 1 associée à l'épichlorhydrine de type Kelch, provoquant un changement de conformation de la protéine 1 associée à l'épichlorhydrine de type Kelch, ce qui entraîne la dissociation de Nrf2 de la protéine 1 associée à l'épichlorhydrine de type Kelch, puis la stabilité de Nrf2 augmente et il est transféré au noyau pour se lier à l'élément de réponse antioxydant dans la région promotrice spécifique à l'antioxydant. Dans ce cas, la stabilité de Nrf2 augmente et il est transloqué dans le noyau où il se lie aux éléments de réponse antioxydants dans la région promotrice des gènes spécifiques aux antioxydants et initie l'expression des enzymes de détoxification et des gènes antioxydants. Il s'agit du mode le plus courant d'activation de Nrf2, connu sous le nom de voie de l'élément de réponse antioxydant Nrf2 ; en outre, Nrf2 peut être activé indirectement par phosphorylation par les voies de la protéine kinase activée par la schisplasmotrophie, de la protéine kinase C et de la phosphatidylinositol-3-kinase.

 

Nrf2 régule l'expression de nombreuses protéines cytoprotectrices, telles que xCT, GCL, l'hème oxydase, la glutathion peroxydase et la réductase indépendante CoA/II quinone oxydoréductase 1, qui sont impliquées dans la régulation de la synthèse et du métabolisme du glutathion, et peuvent bloquer efficacement la neurotoxicité due à une carence en glutathion et à une mauvaise utilisation du glutathion, et ainsi protéger l'organisme des effets des substances réactives et toxiques [14 ]. Cela peut protéger l'organisme des substances actives et de certaines substances toxiques[14] . Une expérience animale simulant des lésions cérébrales dues à l'ischémie, à l'hypoxie et à la réoxygénation a montré que l'inhibition de la dégradation de Nrf2 et le renforcement de son activité de liaison aux éléments réactifs antioxydants sont bénéfiques à la récupération des cellules neuronales cérébrales après une lésion par ischémie/reperfusion[15] . Lors d'un stress oxydatif, la tertiobutylhydroquinone, en tant qu'activateur de Nrf2, exerce sa fonction antioxydante en augmentant les niveaux de glutathion, en augmentant la stabilité de Nrf2 et en inhibant l'ubiquitination de la protéine 1 associée à l'épichlorhydrine de type Kelch afin de réduire l'apoptose neuronale [16-17]. En outre, il a été constaté que l'effet neuroprotecteur de la régulation à la hausse des niveaux de glutathion par le calcium est médié par Nrf-2, et que le knockdown du gène Nrf2 élimine cet effet protecteur [18]. En clinique, le dicarboxylate d'acide fumarique, activateur de Nrf2, a également un effet indirect sur le retardement de la mort neuronale en augmentant l'activité de Nrf2[19] . Nrf2 et ses activateurs ont également des effets neuroprotecteurs en régulant l'expression génétique de la xCT [20]. Cependant, la question de savoir si l'absence de xCT atténue l'effet neuroprotecteur induit par Nrf2 doit faire l'objet d'une étude plus approfondie.

 

On a découvert que les microARN (miARN) sont étroitement liés à Nrf2 et aux protéases antioxydantes [21-22]. Les miARN sont de petits ARN moléculaires endogènes, non codés, monocaténaires, de 21 à 25 nt chez les plantes et les animaux. Dans les cellules animales, la plupart des miARN empêchent la traduction post-traductionnelle en se liant à la région 3′ non traduite de l'ARN messager des gènes cibles, régulant ainsi l'expression des gènes. Dans un modèle de surexpression de miR-144, miR-144 a non seulement augmenté les radicaux libres de l'oxygène, diminué l'activité cellulaire, le glutathion et les enzymes antioxydantes dans les cellules de neuroblastome SH-SY5Y, mais a également diminué l'expression de la sous-unité catalytique de la GCL, de la sous-unité régulatrice de la GCL et de Nrf2 [21]. Certains chercheurs ont constaté que les niveaux d'expression des miR-27a, miR-28-3p et miR-34a étaient plus élevés dans les cellules ventriculaires gauches après un infarctus du myocarde que dans d'autres organes en utilisant une analyse quantitative en temps réel de la réaction en chaîne par polymérase, et que ces miARN augmentent le stress oxydatif en inhibant l'activité de Nrf2, ce qui conduit à l'insuffisance cardiaque [22]. Ces études suggèrent que les miARN peuvent réduire la capacité antioxydante des cellules en régulant négativement Nrf2. Certains chercheurs ont découvert que miR140-5p agit directement sur la région 3′ non traduite de Nrf2 et régule positivement l'expression de Nrf2, et que les niveaux de réductase/II quinone oxydoréductase 1 et d'hémoglobine oxydase sont également augmentés de manière significative, ce qui entraîne une amélioration significative de la capacité antioxydante cellulaire par l'établissement du phénotype de lésions rénales aiguës induites par le cisplatine chez la souris [23]. L'étude approfondie de la régulation du stress oxydatif par les miARN est susceptible de fournir une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des infections, des tumeurs et des maladies auto-immunes à l'avenir.

 

3 Rôle des astrocytes dans la barrière antioxydante

Les astrocytes jouent un rôle très important dans la lutte contre le stress oxydatif, et leur dysfonctionnement est une cause importante de lésions primaires et secondaires des neurones et autres cellules nerveuses [24]. Les astrocytes sont les cellules les plus nombreuses du cerveau humain, et différents degrés de lésions neurologiques activent les astrocytes, modifiant leur morphologie et l'expression de protéines fonctionnelles et affectant les cellules nerveuses périphériques, ce qui entraîne une cicatrisation gliale. Dans les premiers stades de la lésion neurologique, les astrocytes activés favorisent la survie des neurones de diverses manières, mais inhibent la régénération neuronale au fur et à mesure que la lésion progresse.

 

Un important mécanisme de protection des astrocytes en cas de lésion nerveuse est la synthèse du glutathion, qui élimine les produits toxiques (radicaux d'oxygène, fer, lipides oxydés, etc.) produits par la lésion, inhibant ainsi les dommages causés par le stress oxydatif[2] . Ce processus de détoxification nécessite des niveaux suffisants de glutathion dans les astrocytes et, dans certaines conditions, différents processus de détoxification peuvent interférer ou même entrer en compétition pour le glutathion ; une altération de la synthèse, du recyclage et de l'exportation du glutathion dans les astrocytes peut affecter la détoxification dépendante du glutathion, entraînant des dommages aux astrocytes et une réduction de la protection antioxydante d'autres cellules cérébrales [25]. Il a été démontré que lorsque des neurones étaient cultivés conjointement avec des astrocytes, le glutathion était multiplié par 1,5 et par 5 après 12 et 24 heures, respectivement, ce qui empêchait la croissance du glutathion dans les neurones et les astrocytes. Il a été démontré que le glutathion était multiplié par 1,5 et 5 à 12 et 24 heures, respectivement, lorsque les neurones étaient cocultivés avec des astrocytes, et qu'il pouvait bloquer la mort neuronale et les dommages induits par la roténone et le paraquat dans le cortex cérébral du fœtus de rat [26].

 

En outre, les astrocytes en coculture peuvent augmenter les niveaux de glutathion par la voie du récepteur de l'orexine-A 1/protéine kinase Cα/ signal extracellulaire-régulé kinase 1/2/transporteur de glutamate pour renforcer la résistance aux dommages hypoxiques et hypoglycémiques [27]. Il a également été démontré que la protéine kinase activée par la phosphoadénosine régule sélectivement l'expression de la sous-unité régulatrice de la GCL dans les astrocytes et favorise la synthèse du glutathion, protégeant ainsi les neurones [8]. L'effet cérébroprotecteur des astrocytes sur les nouveau-nés se manifeste également par leur absorption du glutamate, qui réduit la toxicité du glutamate sur l'excitabilité cérébrale néonatale, et par la synthèse de neurotransmetteurs par les astrocytes sous l'action de la pyruvate carboxylase, qui favorise le développement normal des neurones [28]. Il est clair que les astrocytes sont les principales cellules qui synthétisent le glutathion dans le cerveau et qu'ils jouent un rôle important dans la protection des cellules cérébrales environnantes. Cependant, il existe relativement peu d'études sur la régulation de la synthèse et du métabolisme du glutathion par les astrocytes immatures, sur leur réponse aux lésions et sur les mécanismes de neuroprotection, qui doivent être explorés plus avant.

 

4 Effet des niveaux de glutathion sur le cerveau des prématurés

Il n'y a pas de conclusion claire quant à savoir si les niveaux de glutathion dans le cerveau des prématurés diffèrent de ceux des enfants nés à terme ou des adultes. L'autopsie d'un large échantillon a montré que les niveaux de glutathion dans le cerveau des nouveau-nés étaient similaires à ceux des adultes plus âgés, mais qu'ils étaient plus élevés chez les adultes, probablement parce que les adultes sont soumis à un stress oxydatif plus important, ce qui maintient des niveaux plus élevés de glutathion.29 Dans une étude, le sang maternel à différentes semaines de gestation et le sang du cordon ombilical à la naissance ont été contrôlés pour les produits oxydatifs, le glutathion et d'autres facteurs de stress oxydatif. Dans une étude portant sur les produits oxydatifs et la glutathion peroxydase dans le sang maternel à différentes semaines de gestation et dans le sang du cordon ombilical à la naissance, les enzymes oxydatives et les enzymes antioxydantes étaient négativement corrélées, et l'on a émis l'hypothèse que le système antioxydant, dans lequel le glutathion est impliqué, assure le maintien de la grossesse[30] .

 

Chez les rats néonatals prématurés et endommagés, les niveaux de glutathion sont plus bas que chez les rats normaux nés à terme et l'apoptose est plus sévère [31]. Cela peut être dû au fait que le métabolisme du glutathion est influencé par un certain nombre d'enzymes métaboliques, et que de faibles niveaux de ces enzymes entraînent une synthèse immature du glutathion et une capacité limitée à maintenir un état réduit en réponse au stress oxydatif. Par conséquent, lorsque le cortex cérébral est soumis à une lésion hypoxique, la réserve de glutathion est considérablement réduite et les niveaux de glutathion oxydé et de peroxydes lipidiques dans le tissu cérébral sont élevés. L'administration de N-acétylcystéine (un précurseur de la synthèse du glutathion) à des porcs nouveau-nés réduit de manière significative les niveaux de médiateurs inflammatoires, d'interleukine-1β et de facteur nucléaire κB, et restaure la réserve de glutathion tissulaire, exerçant ainsi des effets neuroprotecteurs [32 ]. Les études susmentionnées ont montré que le niveau d'interleukine-1β et de facteur nucléaire κB dans le cortex cérébral des porcs adultes est plus élevé que celui des porcs adultes. Les études susmentionnées indiquent que le cerveau des porcelets prématurés est moins capable de synthétiser, de métaboliser et d'utiliser le glutathion que celui des individus matures, et que l'augmentation de l'activité des enzymes liées à la synthèse et au métabolisme du glutathion et l'apport de N-acétylcystéine peuvent améliorer le rôle du glutathion dans la lutte contre le stress oxydatif.

 

5 Résumé

Actuellement, de nombreux chercheurs nationaux et étrangers se sont consacrés à l'étude des mécanismes de développement et des mesures préventives et thérapeutiques des lésions cérébrales chez les prématurés, en vue d'améliorer le pronostic à long terme des prématurés souffrant de lésions cérébrales. Cependant, de plus en plus de preuves suggèrent que l'immaturité de la barrière antioxydante pour la synthèse et la régulation du glutathion dans le cerveau des prématurés pourrait être un mécanisme important de la susceptibilité des prématurés aux lésions cérébrales [7, 33-34]. La barrière antioxydante à médiation Nrf-2 impliquant le glutathion joue un rôle important dans la protection contre divers stress externes et internes, et les astrocytes, en tant que cellules les plus nombreuses du cerveau, jouent également un rôle clé dans la protection des cellules cérébrales. L'étude approfondie de la synthèse et du métabolisme du glutathion devrait avoir un impact profond sur la prévention et le traitement des lésions cérébrales chez les prématurés.

 

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