Progrès dans la recherche sur la glutathion transférase des mammifères

 1 Découverte de la glutathion transférase

Les recherches sur la glutathion transférase remontent à 1961, lorsque Booth et al[1] ont découvert une enzyme catalysant la réaction entre le GSH et le 2-chloro-4-nitrobenzène dans des extraits de cellules de foie de souris ; en 1978, Lawrence et al[2] ont identifié l'existence d'une glutathion peroxydase sans sélénium dans les tissus de foie de souris, qui a été nommée glutathion transférase, et cela a marqué la première découverte du gène de la glutathion transférase de mammifère, ouvrant ainsi la voie à la biologie moléculaire de la glutathion transférase. En 1978, Lawrence et al[2] ont identifié une glutathion peroxydase sans sélénium dans le tissu hépatique de souris et l'ont nommée glutathion transférase, marquant ainsi la découverte du premier gène de la glutathion transférase de mammifère et ouvrant la voie à la première étude de biologie moléculaire de la glutathion transférase.

 

2 Classification et nomenclature des glutathion transférases

Les glutathion transférases des mammifères sont actuellement classées en trois groupes : cytosoliques solubles, mitochondriales et microsomales. La glutathion transférase cytoplasmique soluble est un homo- ou hétérodimère composé de deux sous-unités, chacune ayant un poids moléculaire d'environ 23 kDa 30 kDa et comprenant 199 à 244 acides aminés. Différentes combinaisons de sous-unités forment de multiples isoenzymes, ce qui augmente considérablement la diversité de la glutathion transférase chez les mammifères. Selon les études existantes, les mammifères possèdent 15 à 20 enzymes solubles de glutathion transférase cytoplasmique[3] . Bien qu'il n'existe pas de norme uniforme pour la classification des glutathion transférases, les glutathion transférases cytoplasmiques solubles des mammifères ont été classées en sept catégories, dont alpha(α), mu(μ), pi(π), theta(θ), sigma(σ), omega(ω) et zeta(ζ), sur la base de la localisation chromosomique, de la structure des sous-unités, de la similarité des séquences d'acides aminés et des propriétés enzymatiques. La similarité de séquence d'une même classe est supérieure à 40 %, tandis que la similarité de séquence entre les classes est inférieure à 25 %.

 

Chaque sous-unité de la glutathion transférase cytoplasmique soluble est codée par un gène distinct. Par exemple, α, μ, π, θ, σ, ω et ζ sont codées par la glutathion transférase A, la glutathion transférase M, la glutathion transférase P, la glutathion transférase T, la glutathion transférase S et la glutathion transférase Z, chacune étant constituée de 7, 8, 7, 5, 5, 5, 5 et 8 exons, respectivement.  Avec le développement de la technologie de séquençage du génome et des outils bioinformatiques, de plus en plus d'annotations de gènes et de cartes chromosomiques ont été construites, révélant la distribution génomique des gènes de la glutathion transférase dans les organismes.

 

Chez l'homme, par exemple, l'isoforme α-glutathion transférase humaine est codée par cinq gènes fonctionnels (glutathion transférase A1-5) et sept pseudogènes (glutathion transférase AP1-7) regroupés sur le chromosome 6.  La μ-glutathion transférase contient cinq membres codés par le gène de la glutathion transférase M1-5 et est située sur le chromosome 1, ce qui suggère que les gènes de la glutathion transférase ont évolué par duplication génétique pour former différentes glutathion transférases. Les enzymes π-, θ-, σ-, ω- et ζ-glutathion transférase sont situées sur les chromosomes 11, 22, 4, 10 et 14 et sont codées par les gènes 1 (glutathion transférase P1), 3 (glutathion transférase AP1), 3 (glutathion transférase AP1-7), 3 (glutathion transférase AP1-7) et 7 pseudogènes (glutathion transférase AP1-7) codant pour la μ-glutathion transférase. Elle est codée par 1 (glutathion transférase P1), 3 (glutathion transférase T1, glutathion transférase T2, glutathion transférase T2B), 1 (glutathion transférase S1), 2 (glutathion transférase O1-2) et 1 (glutathion transférase Z1) motifs [4]. Avec la découverte d'un nombre croissant d'isoenzymes de glutathion transférase, un système unifié de dénomination des glutathion transférases de mammifères a été adopté afin d'éviter toute confusion[5] , y compris le préfixe du nom de l'espèce, le type de glutathion transférase et le type de sous-unité, etc.

 

La glutathion transférase mitochondriale ne contient que des isozymes de type Kappa et est une protéine dimérique composée de 226 acides aminés codés par le gène de la glutathion transférase K1 avec huit exons situés sur le chromosome humain 7 et une seule copie chez les mammifères[6] .

 

La glutathion transférase microsomale est une sous-famille particulière de la famille des superprotéines de la glutathion transférase, avec une faible similarité de séquence (<10%) avec la glutathion transférase soluble, environ 150 acides aminés, contenant quatre classes de membres : I, II, III et IV, dont les isozymes de classe I, II et IV se trouvent chez les mammifères et sont étroitement liées à la formation d'arachidonoïdes, et sont donc également connues sous le nom de protéines associées à la membrane dans le métabolisme des eicosanoïdes et du glutathion (MAPEG). Les protéines associées à la membrane dans le métabolisme des eicosanoïdes et du glutathion (MAPEG). Il existe six gènes MAPEG chez l'homme et, sur la base de la similarité des séquences, la M glutathion transférase 2, la leucotriène C4 synthase (LTC4S) et la protéine activant la 5-lipoxygénase (FLAP) sont classées dans la classe I ; la M glutathion transférase 1 et la prostaglandine E2 sont classées dans la classe II ; et la MAPEG est classée dans la classe V. Les gènes MAPEG sont également connus sous le nom de protéines associées à la membrane dans le métabolisme des eicosanoïdes et du glutathion (MAPEG). La M glutathion transférase 1 et la prostaglandine E2 synthase 1 (PGES1) sont incluses dans la classe IV ; la classe II ne contient que la M glutathion transférase 3. La composition des sous-unités de la glutathion transférase microsomale est relativement diversifiée : la M glutathion transférase 1, le LTC4S et la PGES1 se présentent principalement sous la forme d'homotrimères[7-9] , tandis que la FLAP peut former des monomères, des monomères et des homodimères[7-9] , tandis que la FLAP peut former des monomères, des monomères et des monomères. M glutathion transférase 1, LTC4S et PGES1 existent principalement sous forme d'homotrimères[7-9] , tandis que FLAP peut former des monomères, des dimères et des trimères[10] .

 

3 Glutathion transférase Caractérisation structurelle et réactions enzymatiques

Bien qu'il existe une grande variabilité de séquence entre les différents types de glutathion transférase, les structures secondaires et supérieures sont très similaires. En revanche, la glutathion transférase mitochondriale ajoute un domaine hélicoïdal au motif βα β pour lier des substrats électrophiles, ce qui suggère une évolution parallèle des structures cristallines de la glutathion transférase cytoplasmique soluble et de la glutathion transférase mitochondriale[11] . On pense que l'ensemble du domaine N-terminal de la glutathion transférase soluble a évolué à partir des structures repliées des protéines de la superfamille de la thiorédoxine, telles que la thiorédoxine et la glutarédoxine.

 

Chaque sous-unité de la glutathion transférase possède son propre site catalytique de la glutathion transférase : le domaine structurel I fournit principalement le site de liaison du GSH, appelé site G, qui est hautement conservé chez les mammifères, par exemple la tyrosine (Tyr) en position 7 et la sérine (Ser) en position 17 dans l'alpha/mu/pi-glutathion transférase ; le domaine structurel II est responsable de la liaison des substrats hydrophobes, c'est-à-dire le site H, qui est structurellement plus variable[12-13] . Le domaine II est responsable de la liaison du substrat hydrophobe, c'est-à-dire le site H, et présente un degré élevé de variabilité structurelle[12-13] . Dans la réaction catalytique, la liaison de la glutathion transférase au GSH suit le "mécanisme d'ajustement" de l'enzyme et du substrat, c'est-à-dire que la liaison du substrat à l'enzyme induit un changement correspondant dans la conformation de la protéine enzymatique, ce qui entraîne la formation d'un complexe enzyme-substrat par la liaison de l'enzyme au substrat et provoque la réaction du substrat ; une fois la réaction terminée et le produit détaché de l'enzyme, l'enzyme n'est pas en mesure de réagir avec le substrat. Lorsque la réaction est terminée et que le produit est détaché de l'enzyme, le centre actif de l'enzyme reprend sa conformation initiale. Le site G conservé favorise l'ionisation du groupe hydroxyle de la tyrosine/sérine par liaison hydrogène avec le groupe thiol du GSH, ce qui entraîne la production d'anions thiolates, tandis que le site H variable, lorsqu'il se lie à un substrat hydrophobe (composés électrophiles), participe à une série de réactions entraînées par les anions thiolates[14] . La glutathion transférase mitochondriale et la glutathion transférase soluble ont des fonctions catalytiques similaires.

 

Des études ont montré que la glutathion transférase microsomale possède 3~4 domaines transmembranaires, que les terminaisons aminées et carboxyliques de la protéine font saillie dans le côté luminal de la membrane et que le site de liaison GSH-substrat peut être situé dans la boucle cytoplasmique orientée vers le lysat[15- 17] . Les résultats ci-dessus ne sont que des prédictions structurelles pour la glutathion transférase microsomale, et la structure cristalline détaillée de la glutathion transférase microsomale doit encore être étudiée plus en détail.

 

4 Expression et importance fonctionnelle des glutathion transférases

Avec le développement des sciences de la vie et l'expansion des domaines de recherche, de plus en plus de nouveaux gènes ont été progressivement découverts, et la détermination de la fonction et de l'information génétique des nouveaux gènes est devenue un sujet extrêmement important, de sorte que l'étude de la fonction de la glutathion transférase des mammifères est également devenue une préoccupation majeure pour les scientifiques. La glutathion transférase, composante importante du système de détoxification de l'organisme, est responsable de la catalyse de la liaison du GSH à une variété de composés exogènes électrophiles (médicaments, intermédiaires industriels, pesticides, herbicides, polluants environnementaux, carcinogènes, etc.) et du transfert du glutathion dans l'organisme sous l'action des protéines associées à la résistance aux médicaments (MRP). Sous l'action des protéines associées à la multirésistance aux médicaments (MRP), les conjugués de glutathion sont excrétés de l'organisme, empêchant ainsi la liaison covalente des réactifs électrophiles aux biomolécules cellulaires au cours du processus de biotransformation et jouant un rôle de détoxification[3] .

 

Bien que les membres de la famille des glutathion transférases soient issus du même ancêtre, avec l'accumulation de duplications génétiques, de recombinaisons et de mutations, différentes classes de glutathion transférases présentent une spécificité de substrat et une diversité fonctionnelle dans leur activité catalytique. Par exemple, les membres alpha de la glutathion transférase A1-4, qui sont exprimés dans le foie et le rein humains, ont des séquences et des structures protéiques hautement homologues, mais ont des propriétés de liaison au substrat très différentes. La glutathion transférase A1, la glutathion transférase A2 et la glutathion transférase A3 ont tendance à lier le 2,4-dinitrochlorobenzène (CDNB), et leurs activités catalytiques sont significativement plus élevées que celles des aldéhydes allyliques. Au contraire, la glutathion transférase A4 préfère les aldéhydes allyliques, et son activité catalytique pour les aldéhydes allyliques est près de 200 fois plus élevée que celle de la glutathion transférase A1[18] . Il a été démontré que la glutathion transférase A1 et la glutathion transférase A4 possèdent des poches de fixation de substrat spécifiques situées dans la boucle α1-β1 et dans la région de l'hélice C-terminale α4, et que l'assemblage et la position des acides aminés dans cette région déterminent la forme et les caractéristiques des poches de fixation de substrat, et donc la spécificité de leur reconnaissance de substrat[18] . En outre, Björnestedt et al. ont signalé que les sites Arg15 et Tyr9 de la glutathion transférase A1 sont importants pour la liaison et l'activation du GSH afin de maintenir l'activité de l'enzyme [19]. D'autres études ont également révélé un certain nombre de sites clés affectant l'activité catalytique de la glutathion transférase A4 vis-à-vis des aldéhydes allyliques, notamment Gly12 dans la boucle α1-β1, Ile107 (Leu), Met108 (Leu) et Phe111 (Val) dans la région de l'hélice α4, et Pro208 (Met), Tyr212 (Ser), Val213 (Leu) et Phe111 (Val) dans la région C-terminale [19]. En outre, les protéines de l'enzyme de conversion (Phe) et de l'enzyme de conversion (Leu), Val 216 (Ala) et Pro222 (Phe) à l'extrémité C-terminale[18-19] , ont contribué à la compréhension de leurs mécanismes catalytiques.

 

En outre, la glutathion transférase a des fonctions non catalytiques, par exemple, la glutathion transférase O1 régule le récepteur du lanylate, une protéine d'ionisation du calcium du réticulum endoplasmique, et prévient l'apoptose en inhibant son activité[20] . La pi-glutathion transférase est principalement exprimée dans le placenta, les érythrocytes, le sein, le poumon et la prostate. La pi-glutathion transférase est un inhibiteur de la C-Jun amino-terminal kinase 1 (JNK1), qui régule l'apoptose, le stress et la prolifération cellulaire en inhibant l'activité de JNK, une sous-classe de la voie de signalisation MAP kinase. La mu-glutathion transférase M1 est un inhibiteur endogène de la kinase 1 régulatrice du signal d'apoptose (ASK1), qui régule l'apoptose induite par le stress ou les cytokines en inhibant l'activité de l'ASK1 et en l'empêchant de s'oligomériser[21] .

 

Bien que la plupart des isozymes solubles de la glutathion transférase cytoplasmique se trouvent dans le cytoplasme, certaines sont également localisées dans les mitochondries, la membrane cellulaire ou le noyau. Par exemple, la glutathion transférase A4 mitochondriale a été signalée chez l'homme et la souris. Des études ont montré que la glutathion transférase A4 mitochondriale est fortement phosphorylée, traduite et localisée dans les mitochondries avec l'aide du partenaire moléculaire Hsp70 ; d'autres études ont montré que ce signal de localisation mitochondriale est situé dans la région C-terminale de la position de 20 acides aminés et nécessite l'activation du site de phosphorylation carbone-terminal de la protéine kinase A (Ser-189) ou de la protéine kinase C (Thr-193) [22-23]. ] . De même, une isoforme hautement homologue de la glutathion transférase A1 humaine, appelée M-glutathion transférase A, a été découverte dans les microsomes hépatiques humains, ce qui est étroitement lié aux dommages causés par les antioxydants aux membranes cellulaires[24] . L'expression du glutathion O1[25] et du glutathion T2[26] de la souris dans le noyau a également été signalée.

 

Contrairement à l'expression tissulaire spécifique de la glutathion transférase soluble, les isoenzymes de type Kappa sont largement exprimées dans divers tissus, notamment le foie, les reins, l'estomac et le cœur, et il a été démontré qu'elles sont associées aux mitochondries du foie et des reins[27] , ce qui suggère que la glutathion transférase mitochondriale est à la base du métabolisme cellulaire[28] . La glutathion transférase K1 se trouve non seulement dans les mitochondries, mais aussi dans les peroxysomes, ce qui suggère que la glutathion transférase K1 pourrait être impliquée dans l'activation/le transfert β-oxydatif des acides gras ainsi que dans la détoxification des peroxydes lipidiques, compte tenu de l'importance de ces deux organites dans le métabolisme des lipides[6] . En outre, Morel et al. ont constaté que la séquence C-terminale Ala-Arg-Leu de la glutathion transférase K1 est un signal pour le ciblage des peroxysomes, ce qui suggère que l'extrémité C-terminale joue un rôle important dans le ciblage des peroxysomes[6] . Bien qu'il ait été suggéré que la glutathion transférase K1 puisse pénétrer dans les mitochondries avec l'aide d'un chaperon moléculaire, la protéine de choc thermique (Hsp60)[11] , ou par le site de clivage à l'extrémité N-terminale du peptide conducteur mitochondrial[6] , le processus spécifique de localisation de la glutathion transférase K1 dans les mitochondries doit faire l'objet d'études plus approfondies.

 

La glutathion transférase mitochondriale est une famille complexe d'enzymes aux fonctions diverses, comprenant non seulement des fonctions de transfert dépendant du GSH, mais aussi une série de composés hydrophobes de synthèse et de transport. Par exemple, la M glutathion transférase 1 est principalement responsable des réactions catalytiques de transfert et d'isozyme liées au GSH et est similaire à la glutathion transférase soluble. Il a été constaté que la M glutathion transférase 1 joue non seulement un rôle important dans la catalyse du couplage du GSH avec les arènes halogénées et les hydrocarbures insaturés polyhalogénés[29] , mais qu'elle participe également au métabolisme des hydroperoxydes lipidiques. Elle participe également au métabolisme des hydroperoxydes lipidiques (peroxydes d'acides gras, peroxydes de phospholipides, etc.) [30-31], ce qui suggère que la M glutathion transférase 1 est une enzyme de détoxification indispensable dans les organismes, en particulier pour la détoxification des composés toxiques exogènes et des produits du stress oxydatif. En outre, la leucotriène C4 synthase (LTC4S), la protéine activant la 5-lipoxygénase (FLAP) et la prostaglandine E2 synthase (PGES1) sont impliquées dans les eicosanoïdes, les eicosanoïdes et d'autres produits chimiques. Ils participent respectivement à la synthèse des eicosanoïdes, des leucotriènes et des prostaglandines et jouent un rôle dans la voie des arachidonoïdes, tandis que les gènes M glutathion transférase 2 et M glutathion transférase 3 sont responsables de la diminution de l'acide (S)-5-peroxo-8,11,14-6-trans-didecatétraénoïque[32] .

 

5 Polymorphismes de la glutathion transférase et maladies

Ces dernières années, des recherches approfondies sur les polymorphismes des gènes de la glutathion transférase et les maladies ont contribué à la compréhension de leurs rôles importants dans le métabolisme des carcinogènes, l'antimutagénicité, l'antitumorale et la régulation de l'apoptose, et sont importantes pour le développement de nouvelles défenses contre les maladies et l'amélioration des niveaux thérapeutiques globaux. Dès 1988, Seidegård et al. ont identifié trois allèles de la glutathion transférase M1, à savoir la glutathion transférase M1 ∗0, la glutathion transférase M1 ∗A, la glutathion transférase M1 ∗B, dans les tissus hépatiques humains par clonage moléculaire conventionnel. La glutathion transférase M1 est principalement exprimée dans le foie, tandis que les autres membres de l'enzyme sont exprimés en dehors du foie. Des analyses complémentaires ont révélé que 40 à 60 % de la population présentait une délétion homozygote de l'allèle glutathion M1 ∗0[33], ce qui expose cette population à un risque plus élevé de développer des cancers du poumon et du côlon[34-35].

 

Par la suite, deux allèles du glutathion M3 ont été identifiés : glutathion M3 ∗A et glutathion M3 ∗B[36], et deux SNP introniques ont été signalés dans le glutathion M4[37]. La glutathion transférase P est fortement exprimée principalement dans les tissus extra-hépatiques et les cellules tumorales[38] , avec deux loci SNP (I105V et A114V) et quatre allèles dans la population, à savoir : glutathion transférase P ∗A (I105/A114), glutathion transférase P ∗B (V105/A114), glutathion transférase P ∗C (V105/V114) et glutathion transférase M3 ∗B[39] . ) et la glutathion transférase P ∗D (I105/V114) [39-40] . Le variant Val-105 augmente l'activité catalytique vis-à-vis des époxydes aromatiques [41] et est associé à un risque plus élevé de cancer du testicule et de la vessie [42]. Deux allèles T de la glutathion transférase ont été signalés dans la population : glutathion transférase T1 ∗ 0 et glutathion transférase T1 ∗ 1[43] , le premier étant complètement perdu dans la population. En outre, 20 % des Caucasiens présentent une perte de pureté allélique[44], ce qui les rend plus sensibles au cancer du côlon, à l'astrocytome et aux syndromes myélodysplasiques[45-47]. La glutathion transférase Z a trois allèles dans la population et contient deux sites SNP : glutathion transférase Z1 ∗ A (A94A124), glutathion transférase Z1 ∗ B (A94 ~ G124), et glutathion transférase Z1 ∗ C (G94 ~ G124), et les différentes protéines mutantes ont des propriétés de liaison au substrat différentes [48]. La glutathion transférase 1 possède quatre sites polymorphes, dont deux sont situés dans les introns, un dans la région 3′ non codante, et l'autre dans la région promotrice ; et les personnes ayant le génotype GG/GG (102G>A/16416G>A) ont un risque plus élevé de développer un cancer du côlon[49] .

 

6 Génie génétique animal de la glutathion transférase

Des études ont montré que la glutathion transférase A4 de souris possède une forte activité catalytique vis-à-vis du 4-hydroxynonène (4-HNE). Le 4-HNE est un électrophile puissant, un produit de la peroxydation des lipides au niveau du récepteur de Michaelis, et forme des adduits covalents avec les protéines, les acides nucléiques et les phospholipides. Engle et al. ont rapporté que les souris présentant une mutation pure de la glutathion transférase A4 étaient plus sensibles aux infections bactériennes et plus sensibles au paraquat, un herbicide, et que les souris knock-out présentaient une conjugaison significativement réduite du GSH avec le 4-hydroxynonenal (4-HNE) dans les tissus du cerveau et du cœur, ce qui suggère que le knock-out du gène de l'enzyme de transfert du glutathion A4 réduit la fonction de détoxification des souris[50]. . Cependant, la régulation à la hausse des gènes liés à l'élément de réponse antioxydant (ARE) peut être un autre mécanisme compensatoire pour l'inactivation du glutathion A4[51] . D'autres analyses bioinformatiques ont montré que les 5′ en amont du gène du glutathion A4 avaient un ARE similaire à celui du gène de la quinone oxydoréductase 1 (NADPH) de la souris, et que cette structure favorisait le métabolisme du 4-HNE et augmentait le niveau de glutathion A4 dans l'organisme, ce qui suggère un rôle important du gène du glutathion A4 de la souris dans la lutte contre la peroxydation lipidique[52-53] .

 

Le gène de la glutathion transférase M5 code principalement pour une transférase du cerveau/des testicules, mais on ne sait pas exactement quel est l'effet du knock-out sur le phénotype des souris[54] .

 

La pi-glutathion transférase possède deux gènes codants chez la souris, la glutathion transférase P1 et la glutathion transférase P2, qui jouent un rôle majeur dans la détoxification des carcinogènes, en particulier des hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Les foies de souris mutées en glutathion P1 et glutathion P2 ont perdu l'activité transférase vis-à-vis de l'acide diurétique. Dans une autre étude, le nombre de papillomes induits par l'acide dihydroxyméthylbutyrique et l'acide p-benzodicarboxylique chez les souris glutathion P1/P2-/- était près de trois fois supérieur à celui des souris normales, ce qui suggère que le glutathion P joue un rôle important dans la résistance aux composés exogènes dans la cancérogenèse[55] . De manière surprenante, les souris glutathion transférase P1/P2-/- étaient plus résistantes à l'hépatotoxicité induite par l'analgésique acétaminophène, ce qui pourrait être lié à la régénération plus rapide du GSH dans les foies des souris doublement knock-out [56]. En outre, étant donné le rôle de la π-glutathion transférase dans la promotion du cycle redox du métabolite de l'acétaminophène, la benzoquinone imine (NAPQI), on en déduit que l'absence de π-glutathion transférase entrave le cycle redox de la NAPQI, ce qui entraîne une réduction du GSH[56].

 

La sigma-glutathion transférase code pour une prostaglandine D2 synthase hématopoïétique ou GSH-dépendante (HPGDS) responsable de la catalyse de la synthèse d'une prostaglandine D2 de type arachidonate qui joue un rôle important dans la réponse immunitaire ; les souris knock-out présentent une réponse allergique relativement plus faible que les souris de type sauvage[57] .

 

Le gène de la glutathion transférase Z1 code pour la maléylacétate isomérase (MAAI), qui intervient dans l'isomérisation de la MAAI dans la voie métabolique de la phénylalanine/tyrosine et constitue l'avant-dernière étape catalytique du métabolisme de la tyrosine. Des études biochimiques ont montré que les souris glutathion transférase Z1-/- ont une réponse enzymatique réduite et une reconnaissance altérée des substrats maléylacétone et acide chlorofluoroacétique[58] . Des études physiopathologiques ont en outre révélé que les souris glutathion transférase Z1-/- ont une capacité réduite à métaboliser à la fois la succinylacétone et d'autres métabolites dérivés du maléoylacétate[59] . Il est intéressant de noter que, bien que les souris déficientes en isoforme Z1 de la glutathion transférase (souris BALB/c nourries à 3 % d'acide propylanilique) aient entraîné une série de réponses pathologiques, telles que la nécrose hépatique, la stéatose et la leucémie périphérique, elles ont également induit une augmentation de l'expression de la glutathion transférase de classe alpha, mu et p, ainsi que de la quinone oxydoréductase (NQO1), ce qui pourrait résulter de l'accumulation de produits de réduction de la tyrosine. L'augmentation de l'expression de ces enzymes peut être due à l'accumulation de produits abaissant la tyrosine. Il convient de noter que tous ces gènes à expression élevée possèdent un ARE (élément de réponse antioxydant) ou un EpRE (élément de réponse électrophile), et l'on suppose donc que la zêta-glutathion transférase possède également des défenses antioxydantes et électrophiles. Globalement, le dysfonctionnement du métabolisme de la tyrosine est la principale cause de la réduction de la détoxification hépatique et de la capacité antioxydante des souris Z1-/- glutathion transférase[59] .

 

La glutathion transférase mitochondriale a également de multiples fonctions chez les mammifères, par exemple la M glutathion transférase 1, la M glutathion transférase 2 et la M glutathion transférase 3 ont des fonctions de détoxification, et FLAP, LTC4S et PGES1 jouent chacun un rôle dans la synthèse de la lipoxygénase, du leucotriène C4 et de la prostaglandine E2 ; en outre, la M glutathion transférase 2 et la M glutathion transférase 3 ont également une fonction dans la synthèse du leucotriène C4[60] . En outre, la M glutathion transférase 2 et la M glutathion transférase 3 interviennent également dans la synthèse du leucotriène C4[60] . Actuellement, des études sur la glutathion transférase microsomale de classe I et IV chez des souris génétiquement modifiées continuent d'être rapportées, suggérant un rôle important pour le gène MAPEG dans les réponses allergiques et inflammatoires, mais sa fonction dans le stress oxydatif n'a pas encore été rapportée. Dans la péritonite induite par la levure glycan A, le leucotriène C4 n'a pas été synthétisé dans le liquide de lavage péritonéal des souris mutantes, mais il a augmenté de manière significative chez les souris de type sauvage, ce qui suggère une perte de la synthèse des leucotriènes chez les souris knock-out FLAP. Il est important de noter que les métabolites de la voie de la 5-aliphatique oxygénase, tels que l'acide 5-hydroxyeicosatétraénoïque (5-HETE) et le leucotriène A4, n'ont pas été détectés chez les souris knock-out FLAP [61].

 

Étant donné que la 5-lipoxygénase convertit l'acide arachidonique en leucotriène A4, puis le convertit en 5-HETE ou le lie au GSH pour produire des cystéinyl-leucotriènes, les résultats ci-dessus suggèrent que la FLAP joue un rôle crucial dans l'ensemble du processus de synthèse des leucotriènes[61] . La désactivation du gène LTC4S réduit la capacité de liaison de LTA4 et de GSH, ce qui affecte également la synthèse des leucotriènes[62] . Les macrophages des souris knock-out PTGES de classe IV sont privés de la synthèse de la prostaglandine E2 par rapport aux souris de type sauvage ; il a été démontré que les souris mutantes PTGES présentent certaines défenses contre la fibroprolifération, l'inflammation, les lésions des protéoglycanes, l'infiltration cellulaire et les maladies liées aux lésions du cartilage dans les immunodosages de l'arthrite collagénique induite par le collagène de type II chez le poulet[63] . La réponse fébrile neuronale des souris knockout PTGES a montré que, bien que les souris aient une capacité fébrile parfaite, elles ne présentaient pas de réponse fébrile après une infection au lipopolysaccharide bactérien et ne synthétisaient pas de prostaglandine E2, ce qui suggère que la PTGES est l'interrupteur central de la fièvre induite par le système immunitaire et devrait être une cible pour le traitement de la fièvre[64] .

 

7 Conclusion

La glutathion transférase est une superfamille de protéases codées par plusieurs gènes qui ont de multiples fonctions dans la biotransformation de l'organisme, l'immunité et d'autres systèmes de défense, y compris la détoxification et l'antioxydation. Les glutathion transférases sont présentes dans un large éventail de tissus et de cellules d'une variété d'organismes et ont été impliquées dans un certain nombre de processus pathologiques, notamment les dommages cellulaires, l'hypoxie, la toxicité et le vieillissement. Cependant, en raison de l'existence de diverses isoformes, d'une expression spécifique au tissu et au substrat, et d'interactions avec d'autres enzymes antioxydantes, la recherche sur les glutathion transférases a été lente. Grâce au développement et à l'application continus de la biologie moléculaire et de la bioinformatique, la séquence, la diversité évolutive, la structure moléculaire et le mécanisme antioxydant des glutathion transférases de mammifères peuvent être mieux élucidés et mis en œuvre.

 

Références :

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